BIOVIA COSMOlogic—–共晶筛选

bestway — Wed, 24 Nov 2021 09:46:25 +0000

BIOVIA COSMOlogic软件20年来积累了大量医药领域的客户

共晶(Cocrystal)是API分子和配体分子镶嵌在同一个晶格中的结晶物质。对于晶型药物而言，引入共晶可以利用不同组分间相互作用调控改善药物的理化性质。当药物活性成分 (API，原料药)不易离子化时，会优先考虑通过加入配体(Coformer)形成共晶来改善 API 的溶解度、稳定性及纯度。由于可供选择的配体数量以及制备共晶的方法非常多，采用传统实验筛选方法需要消耗大量的时间和原料，虚拟筛选可以极大地减少实验次数。

图1. BIOVIA COSMOlogic共晶筛选新型热力学解决方案

BIOVIA COSMOlogic基于独家的COSMO-RS理论，能够为用户提供了基于COSMO-RS理论进行快速虚拟共晶筛选的解决方案：1.共晶（溶剂化物）的快速筛选；2.共晶溶剂优化；3.预测共晶三元相图。药物固态研发是药物研发的关键环节。在计算化学与人工智能的辅助下，共晶配体筛选、溶剂合物溶剂筛选及结晶工艺等过程的研究效率和准确性都能够得到较大的提升。

共晶（配体）筛选

如果想要提高目前晶型药物的理化性质（如生物可利用度, 稳定性, 颗粒度），需要对其进行优化或修饰，一般情况下会考虑生成盐或者形成共晶。虚拟筛选一般从 API开始，从配体或溶剂的数据库中筛选出排位更高（性质更好）的配体或溶剂子集，指导后续的实验筛选。

图2. 通过成盐和形成共晶来改善药物理化性质

BIOVIA COSMOlogic可以给出基于COSMO-RS的热力学描述符Hex(Excess Enthalpy)来评价API与配体形成共晶的可能性。如图3 所示，不仅如此，软件还提供包含约1500个常用配体库，方便用户直接调用进行共晶筛选。

图3.BIOVIA COSMOlogic筛选可扑热息痛可形成共晶的配体

图4中灰色部分为通过实验观察到可以与伊曲康唑（用于皮肤病治疗）形成共晶的配体，这与BIOVIA COSMOlogic给出的排序一致。

图4. 伊曲康唑的共晶配体筛选

Ref: Journal of pharmaceutical sciences 101.10 (2012): 3687-3697.

图5. BIOVIA COSMOlogic虚拟共晶(配体)筛选的结果评价AUC

AUC 值是评估模拟筛选结果与实验值的关键指标，AUC 越大模型的预测性能越高。

溶剂合物筛选

溶剂合物的生成和共晶相似，但其中一种组分的状态为液态。在后续的处理或制剂过程中，溶剂合物可能会脱溶剂生成亚稳晶型从而影响药物性质。因此溶剂合物虚拟筛选的目标是从 II 类和 III 类溶剂列表中筛选出与 API 形成溶剂合物概率小或不会生成溶剂合物的溶剂。在某些情况下，例如无法找到适合开发的无水晶型、盐、共晶等，会选择溶剂合物进行制剂开发。采取溶剂合物进行制剂时，溶剂合物筛选方法也可以用于筛选出容易生成溶剂合物的溶剂。

图6. 磺胺甲基嘧啶溶剂合物筛选溶剂打分排名

Ref: Pharmaceutical research 33.11 (2016): 2794-2804.

上图为BIOVIA COSMOlogic 预测Sulfamerazine(磺胺甲基嘧啶)在FDA的I类，II类和III类溶剂库中生成溶剂化物倾向的排名。横坐标过剩焓(Hex)越负，则越容易形成溶剂化物。绿色框出的溶剂为打分排名靠前的容易形成溶剂化物的潜在溶剂。图中红色为实验中已知的溶剂合物。针对溶剂化物，软件会使用f_solvate函数对过剩焓进行自动优化，获得更符合实验预期的结果。用户可以通过虚拟打分筛选出排名靠前的溶剂再进行实验，提高实验命中率和成功率。

溶剂优化

如果一旦通过初步筛选确定了API和配体作为(潜在的)共晶体，下一步就是寻找一种适合的溶剂/溶剂混合物来对于共晶进一步加工，如进行结晶，提纯或工艺放大。BIOVIA COSMOlogic溶剂优化模块所实现的目标就是找到同时合适（溶解度相似）于两种溶质(原料药和配体)的最优溶剂(混合物)，并且尽可能避免生成溶剂化物。

三元共晶相图

当通过之前的研究确定了想要具体研究的API，配体以及（混合）溶剂之后，BIOVIA COSMOlogic可以帮助计算预测出共晶三元相图。相图是描述物质体系相平衡关系的一种几何表达形式，可用于描述在特定条件下相图上的不同各点都是由不同组分的溶质和溶剂这对于用户理解药物共晶系统中复杂的相行为，以及后期结晶工艺中的工艺放大和产率优化有非常重要的意义。

利用传统的实验手段来测定三元相图需要将API和配体以一定比例加入溶剂中，在等温条件下平衡搅拌至固液平衡。然后分别测定固相与溶液组成，再将所测得的点绘制于三元相图中。这种方法不仅费时费力，而且很多时候并不能获得完整的相图。与之相比，BIOVIA COSMOlogic所提供的快速便捷获取共晶相图的工具就体现出了极高的应用价值。图中的蓝色区域就是共晶与溶液稳定共存的浓度区间，能够很好的指导改进共结晶工艺。

图7. API(卡马西平)和配体(烟酰胺)在溶剂(乙醇)中的三元共晶相图

利用三元相图可以帮助研发人员预测溶液结晶浓度；筛选合适的共晶结晶溶剂；有助于优化共晶产率。

Cocrystal – Biovia材料与生命科学

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