药物科学家鉴定出先导化合物后，但在临床试验之前，他们必须决定活性药物成分（API）的最终配方。这就需要确定原料药及其潜在辅料的最佳固体形式，以便配制的产品随时可供患者使用。这个预配方开发阶段持续约2年，旨在评估API的所有固态特性，如晶体结构、溶解度、形貌等。预配方阶段还能让科学家预测和识别任何潜在的制造问题，如果在后期发现这些问题，修复这些问题的成本可能会非常高。
大型制药公司越来越意识到，先使用模拟计算进行预测在整个开发阶段具有巨大的价值。对潜在药物的计算研究使科学家有可能在实验测试之前确定其物理特性，从而加速药物开发，降低成本并节约实验室资源。这种虚拟实验的做法减少了制造问题的数量，总体上缩短了上市时间。
BIOVIA Dassault Systèmes提供了许多研究工具，制药科学家可以使用这些工具模拟风险评估和实验准备。使用BIOVIA最先进的可视化工具，您可以在计算物理性质（如稳定性和溶解度）之前，轻松导入和操作晶体学数据。最值得注意的是，您可以使用先进的基于Rietveld的技术，根据API的化学表征及其粉末衍射图案（XRPD）预测晶体结构；科学家们一直在评估药物的水溶性，因为低水溶性会导致较差的生物利用度。BIOVIA提供多种模拟方法可供配方商使用，从内部开发的QSPRs到对计算要求更高的 COSMO-RS 工具。您还可以使用模拟工具来处理影响保质期的特性，如化学或物理药物稳定性。例如，你可以预测玻璃化转变温度或降解途径或机制。
BIOVIA COSMO-RS 溶液热力学工具。
图1 布洛芬在真空中的形貌预测。
使用计算模拟预测晶体形貌越来越得到大家的认可。控制晶体的形貌是晶体设计和工程的主要目标之一。许多与药物开发有关的物理性质，如溶解度、片剂、压缩性和溶解速率，都取决于晶体的形貌。针状晶体是不可取的，因为它们很脆，而且不具有承受压片过程的剪切强度。研究晶体表面的化学性质，为控制生长过程、产生等距形貌晶体提供了机会。
当然，内部化学结构并不是晶体生长和形貌的唯一决定因素，晶体生长和形貌也取决于外部因素，如溶剂（纯溶剂或混合溶剂）、过饱和度和杂质。溶剂的影响有时非常显著的，特别是溶剂与晶体的每个表面相互作用不同。因此，对特定物质的结晶溶剂的选择是非常重要的。
图2 甲苯在布洛芬（1 0 0）晶面上的相互作用。
在分析API晶体系统时，我们可以采用下面几种计算模拟方法来研究晶体生长与形貌。
Materials Studio Morphology工具能预测真空中最小能量的晶体结构，并识别API的关键晶体表面。使用BIOVIA COMPASS III力场的Monte-Carlo算法可以估算单个分子的溶剂、杂质或添加剂在晶体表面的吸附结合能，进而预测其对晶体生长的潜在影响。使用分子动力学分析晶体模型的动态演化，可以洞察体系中分子间的相互作用。因此可以在重要的形貌面上模拟溶剂层，以估计晶体-溶剂相互作用能。尽管计算成本较高，但改进的附着能（MAE）算法可以改善形貌预测和帮助识别不良的针状晶体。
在药物开发的早期阶段采用模拟方法比传统的试错法更有效，同时也为制药部门提供了广泛的发展机会。制药行业可以使用本文中提到的建模技术来快速筛选初始药物配方。计算模拟比实验试错快得多，节省了有限而宝贵的药物资源。
